ΑΛΦΙΣΜΟΣ. Η διαταραχή αυτή οφείλεται οε βλάβες στη βιοσύνθεση και την κατανομή της μελανίνης. Η μελανίνη ουντίδεται στα μελανοκύτταρα, από την τυροσίνη μέσω ενός οργανιδίου συνδεμένου με την κυτταρική μεμβράνη, που ονομάζεται μελανό σωμάτιο. Η τυροσίνη δημιουργείται στο δέρμα από την φαινυλαλανίνη μέσω της δράσης της υδροξυλάσης της φαινυλαλανίνης και του επικουρικού παράγοντα της, της τετραϋδροβιοπτερίνης (BEU). Απ' ότι φαίνεται, η BIHU είναι ένας ρυθμιοτικός-περιοριστικός παράγοντας της σύνδεσης μελανίνης, επειδή στο αποχρωματισμένο δέρμα ασθενών που πάσχουν από λεύκη παρατηρείται πολύ χαμηλή δραστηριότητα της καρβινολαμινικής δεϋδράσης, δηλαδή του ενζύμου που είναι απαραίτητο για την επανασύνδεση ΒΗ4 Η τυροσίνη μεταφέρεται στα μελανοσωμάτια, όπου μεταβολίζεται σε ντόπα και ντοπακινολόνη μέσω της δράσης ενός ενζύμου, της τυροσινάσης . Η ντοπακινόνη στη συνέχεια είτε αντιδρά με κυστεΐνη για το σχηματισμό φαιομελανίνης, μιας κίτρινοκόκκινης χρωστικής, είτε περνά από διάφορα μη ενζυμικά στάδια και τουλάχιστον ένα ενζυμικό στάδιο, προς σχηματισμό ευμελανίνης με καφέ-μαύρο χρώμα.
Ο αλφισμός (συνολικά όλοι οι τύποι) έχει επίπτωση, παγκοσμίως, 1:20.000.Οι κλινικές εκδηλώσεις που είναι κοινές σε όλες σχεδόν τις μορφές περιλαμβάνουν αποχρωματισμό του δέρματος, της ίριδας και του αμφιβληστροειδούς. Συνήδη ευρήματα από τους οφθαλμούς είναι ο νυσταγμός, ο στραβισμός, η φωτοφοβία, η μειωμένη οπτική οξύτητα και η παρουσία ερυθρής αντανάκλασης στο βυθό του οφθαλμού.
Η διόφδαλμη όραση λείπει λόγω μιας βλάβης κατά τη διασταύρωση των οπτικών ινών, κατά την οποία όλες οι ίνες του οπτικού νεύρου, από το ένα μάτι περνούν εξ ολοκλήρου οτην άλλη πλευρά στο ύψος του οπτικού χιάσματος. Στις βαρύτερες μορφές του,
οι δυο κυριότερες επιπλοκές του αλφισμού είναι
η τύφλωση και
η εμφάνιση καρκινωμάτων του δέρματος.Έχουν αναγνωρισθεί πολλές μορφές αλφισμού. Όμως, σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες των γονιδιακών μεταλλάξεων σε προσβεβλημένους ασθενείς, αρκετές από τις φαινομενικά ξεχωριστές κλινικές μορφές αλφισμού, μπορεί να οφείλονται στην ίδια γονιδιακή ανωμαλία.
ΟφΘαλμαδερματικός (γενικευμένος} αλφισμός. Έχουν αναγνωρισθεί δύο κύριοι τύποι αυτής της νόσου: ο τυροσινάση αρνητικός (τύπος Ι) και ο τυροσινάση Θετικός (τύπος II). Η ταξινόμηση βασίζεται οτην ικανότητα του βολβού, μιας ξεριζωμένης τρίχας, να παράγει χρωστική (μελανίνη) όταν επωάζεται με χυροσίνη.
Ο τυροσινάση αρνητικός αλφισμός (τύπος Ι) είναι η δεύτερη συχνότερη μετά τον τυροσινάση Θετικό (τύπος II) και η πιο βαριά μορφή του γενικευμένου αλψισμού. Πρόκειται για μια κατάοταση που κληρονομείται με τον υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα και οφείλεται σε ανεπάρκεια του ενζύμου τυροσινάση. Το γονίδιο αυτού του ενζύμου έχει χαρτογραφηθεί στον μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 11. Έχει αποδειχθεί ότι αυτή η μορφή αλφισμού προκαλείται από μια πλειάδα διαφορετικών μεταλλάξεων. Μία ηπιότερη μορφή αυτής της κατάστασης, που παρατηρείται κυρίως σε οικογένειες Amish (τύπος IB) είναι σήμερα γνωστό ότι προκαλείται από μεταλλάξεις σε άλλες περιοχές του ίδιου γονιδίου. Στην πραγματικότητα, μερικοί από τους ασθενείς που θεωρήθηκε ότι έπασχαν από τυροσινάση θετικό αλφισμό, βρέθηκε ότι είχαν υποστεί κάποια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την τυροσινάση.
Ο τυροσινάση θετικός (τύπος II) αλφιομος είναι ο συχνότερος τύπος γενικευμένου αλφισμού και κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Το γονίδιο εντοπίζεται οτο μακρύ βραχίονα του χρωμοσώματος 15. Περίπου το 1% των ασθενών που πάσχουν από σύνδρομο Prader-Willi και σύνδρομο Αηgelman και παρουσιάζουν γονιδιακή διαγραφή στο χρωμόσωμα 15, εμφανίζουν αυτή την μορφή αλφισμού. Εικάζεται ότι το γονιδιακό παράγωγο ενέχεται στην μεταφορά της τυροσίνης διαμέσου της μεμβράνης του μελανοσωματίου. Έχουν αναγνωρισθεί αρκετές διαφορετικές μεταλλάξεις του γονιδίου, οτους προσβεβλημένους ασθενείς. Αλλοι κλινικοί τύποι αλφισμού που θεωρούνταν παλαιότερα, ότι οφείλονταν σε διαφορετικά αίτια απ' αυτά του τύπου II, μπορεί επίσης να οφείλονται σε μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου. Παραδείγματος χά¬ριν, ένας ασθενής με αυτοσωματικά υπολειπόμενο κληρονομούμενο οφθαλμικό αλφισμό, αποδείχθηκε ότι έφερε μετάλλαξη οτο προαναφερθέν γονίδιο.
Το σύνδρομο Chediak-Higashi είναι μια τυροσινάση-θετική μορφή του μερικού αλφισμού στην οποία υπάρχουν ανώμαλα κοκκία στα λεμφοκύτταρα και σε άλλα κύτταρα καθώς και μια ευαισθησία σε λοιμώξεις . Οι ασθενείς που επιζούν πέραν της παιδικής ηλικίας μπορεί να αναπτύξουν θανατηφόρο λεμφοζιδιακή κακοήθεια. Οι ασθενείς αυτοί έχουν μειωμένο αριθμό μελανοσωματίων, τα οποία είναι ανώμαλα μεγάλα (μακρομελανοσωμάτια).
Το σύνδρομο Hermansky-Pudlak είναι μία τυροσινάση-θετική μορφή του γενικευμένου αλφισμού που σχετίζεται με δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων λόγω της έλλειψης κάποιων σωματιδίων από το κυτταρόπλασμα των αιμοπεταλίων, καθώς και με εναπόθεση κηροειδών σε διαφόρους ιστούς. Ο βαθμός του αλφισμού στους ασθενείς αυτούς ποικίλλει. Αποτελεί την τρίτη, οε σειρά συχνότητας, αιτία αλφισμού και εμφανίζει το μεγαλύτερο επιπολασμό της στο Πόρτο-Ρίκο. Σε όλους τους ασθενείς εμφανίζονται αιμορραγική διάθεση και παράταση του χρόνου ροής. Η νόσος από εναπόθεση κηροειδών εμφανίζεται με πνευμονική ίνωση και νεφρική ανεπάρκεια γύρω στην τέταρτη με πέμπτη δεκαετία της ζωής.
Στον οφδαλμοδερματικό αλφισμό περιλαμβάνονται επίσης
ο αλφιομος platinum (με δέρμα εν είδει λευκό-χρυσού;),
ο αλφισμός με ελάχιστη χρωστική, ο καστανο-κόκκινος αλφισμός και
αυτοσωματικός επικρατής αλφισμός. Οι γονιδιακές μεταλλάξεις σε αυτές τις μορφές αλφισμού δεν έχουν διασαφηνισθεί πλήρως, ακόμη.
Οφθαλμικός αλφισμός.
Στους ασθενείς αυτούς ο αλφισμός περιορίζεται στα μάτια (ίριδα και αμφιβληστροειδής). Συνήθη ευρήματα σε όλους τους ασθενείς είναι ο νυσταγμός, η μειωμένη οπτική οξύτητα και η φωτοφοβία. Το χρώμα του δέρματος και των μαλλιών είναι στα φυσιολογικά πλαίσια αλλά είναι συνήθως λί¬γο πιο ανοικτό απ' αυτό των μη προσβεβλημένων αδελφών' τα μάτια είναι συνήθως ανοιχτό γαλάζιο προς α¬νοιχτό πράσινο. Η δοκιμασία τυροσινάσης για τις ρίζες των τριχών είναι θετική σε όλους τους ασθενείς. Έχουν αναγνωρισθεί τέσσερις μορφές της νόσου αυτής, οι ποίες διαχωρίζονται βάσει του τρόπου κληρονόμησης και των επιπλέον διαταραχών. Ο οφθαλμικός αλφισμός του Nettleship-Falls και ο οφθαλμικός αλφιομος με νευροαισθητήριο βαρυκοΐα κληρονομούνται ως φυλοσύνδετοι χαρακτήρες. Στις μορφές αυτές μόνο οι άρρενες ετεροζυγώτες φορείς εμφανίζουν το πλήρες σύνδρομο. Σε μερικούς θήλεις ετεροζυγώτες φορείς μπο¬ρεί να εμφανισθεί ανώμαλος χρωματισμός του οφθαλμού.
Ο αυτοσωματικός υπολειπόμενος οφθαλμικός αλφισμός πιθανότατα, αντιπροσωπεύει μια ήπια παραλλαγή του γενικευμένου αλφισμού τύπου II (βλ. παραπάνω). Η τέταρτη μορφή της νόσου είναι ο αυτοσωματικός επικρατής οφθαλμικός αλφισμός με πολλαπλές εφηλίδες και κώφωση.
Μερικός αλφισμός (μελανά στίγματα). Η διαταραχή αυτή χαρακτηρίζεται από εντοπισμένες περιοχές του δέρματος και του τριχωτού στις οποίες λείπει η χρωστική και κληρονομείται με το σωματικό επικρατή χαρακτήρα. Σε μερικές περιπτώσεις η μοναδική εκδήλωση μπορεί να είναι μια λευκή τούφα τριχών σε κάποιο άλλο σημείο του σώματος.